Título del trabajo:
“Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial: puntos de encuentro”

Autor:
Juan José García Peñas

Institución / Centro de trabajo:
Sección de Neurología Pediátrica
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
Avenida Menéndez Pelayo-65
28009-Madrid

Dirección de Correspondencia:
Juan José García Peñas
Sección de Neurología Pediátrica
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
Avenida Menéndez Pelayo-65
28009-Madrid
Fax: 915744669
E-mail: jgarciape.hnjs@salud.madrid.org

Síndrome Autista:
Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD), también denominados trastornos del espectro autista (TEA), incluyen un  grupo heterogéneo de procesos que comparten una alteración de la interacción social recíproca y de los patrones de lenguaje verbal y no verbal, así como la existencia de un repertorio restringido de actividades e intereses.
La frecuente asociación de autismo con otros signos de disfunción neurológica como retraso mental (RM), epilepsia, hipotonía y/o trastornos motores sugiere que el autismo es un trastorno neurobiológico derivado de una disfunción cerebral  de etiología heterogénea.
Sin embargo, en la actualidad, en tan sólo un 10-37% de los casos se encuentra una etiología médica bien definida para el autismo. Este autismo secundario ha sido denominado también autismo sindrómico y bajo este concepto unitario se engloban procesos de muy diverso origen etiopatogénico, curso evolutivo y significado pronóstico.
Entre las distintas etiologías asociadas al autismo  (ver tabla I) se describen, entre otros, cuadros genéticos, cromosómicos, sindrómicos, malformativos, neurocutáneos, metabólicos, tumorales, endocrinológicos, inmunológicos e infecciosos. En la última década, los grandes avances en el campo de la genética molecular han permitido definir mejor la conexión del autismo con diversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos. Sin embargo, sigue siendo aún muy difícil saber cuál es el auténtico peso específico de las enfermedades metabólicas en la génesis del síndrome autista.

Regresión Autista:
Hasta un 20-40% de los niños con TGD / TEA experimentan una regresión precoz de sus habilidades sociales y lingüísticas entre el primer y tercer año de vida. En este grupo de niños con “regresión autista” es más frecuente que podamos encontrar alguna de las etiologías implicadas en el origen del autismo sindrómico. Así, entre estos pacientes se encuentran etiologías médicas definidas asociadas al autismo hasta en un 30-65% de los casos, incluyendo procesos etiopatogénicos diversos como cromosomopatías (inversión-duplicación del cromosoma 15), metabolopatías (enfermedades mitocondriales, déficit de creatina cerebral), trastornos neurocutáneos (esclerosis tuberosa) y síndromes epilépticos diversos (síndrome de West, epilepsias mioclónicas progresivas).

Autismo y epilepsia:
Entre un 5-40% de los niños con autismo desarrollan epilepsia durante su evolución. Esta alta incidencia de epilepsia entre la población autista parece seguir una distribución bimodal con un primer pico entre los 1-5 años de edad y un segundo pico entre la edad prepuberal y la adolescencia (mayores de 10 años). En el grupo de niños autistas sin signos neurológicos asociados como retraso mental (RM) o parálisis cerebral infantil (PCI), el riesgo de epilepsia es bajo, con cifras en torno a un 2% hasta los 5 años de vida y de un 8% si consideramos hasta los 10 años de edad. Si analizamos pacientes autistas con RM grave, la probabilidad de desarrollar epilepsia es del  7% al año de edad, del 16% a los 5 años y del 27% a los 10 años. Por otra parte, en el grupo de niños autistas con patología comórbida que asocie RM y PCI, el riesgo de epilepsia es de un 20% en el primer año, de un 35% a los 5 años y de un 67% a los 10 años. Independientemente de la asociación con determinadas edades y la presencia o no de signos asociados de disfunción neurológica, el factor que más incrementa el riesgo de epilepsia en niños autistas es la asociación con determinadas etiologías como cromosomopatías, facomatosis y metabolopatías congénitas.

Autismo y metabolopatías congénitas:
Las metabolopatías congénitas son una causa infrecuente de autismo sindrómico (menos del 5% de los casos), principalmente rara en aquellos casos que cursan sólo con semiología autista aislada. Sin embargo, debemos tener en cuenta este diagnóstico en aquellos síndromes autistas asociados a semiología de regresión autista y signos neurológicos diversos como RM, hipotonía, PCI, movimientos anormales y/o epilepsia; o bien cuando se añaden signos de afectación sistémica. En la gran mayoría de los casos, los signos neurológicos y sistémicos suelen preceder al desarrollo de la semiología autista. Por otra parte, el curso de estos procesos como auténticas encefalopatías progresivas suelen desfigurar el componente autista en el contexto de un deterioro neurológico generalizado.
En la tabla II, se reseñan las distintas metabolopatías congénitas asociadas con el autismo sindrómico. Periódicamente, se ha insistido en la importancia de determinadas enfermedades metabólicas en la etiología del autismo, sugiriéndose la necesidad de realizar amplios y costosos diagnósticos diferenciales metabólicos incluyendo pruebas como aminoácidos, ácidos orgánicos, purinas y pirimidinas, estudios de función mitocondrial, neurotransmisores en LCR, mucopolisacáridos, estudios del metabolismo y transporte de la creatina, etc.
Entre las diversas metabolopatías congénitas asociadas al autismo se ha especulado durante los últimos 20 años con el papel de las enfermedades mitocondriales como explicación plausible de un trastorno neurobiológico generalizado derivado de una disfunción del metabolismo energético oxidativo que se expresaría con diversas combinaciones de signos neurológicos y sistémicos.

Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial: ¿Un subgrupo específico?
De toda la información acumulada sobre la conexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial, podemos concluir que la asociación autismo-enfermedad mitocondrial es algo infrecuente y casi anecdótico en los niños con autismo aislado pero que debe considerarse como posibilidad diagnóstica en aquellos niños autistas con epilepsia (principalmente, en el subgrupo con regresión autista). Esta asociación se muestra con más claridad en los niños con autismo, epilepsia y signos de disfunción neurológica como RM, hipotonía, movimientos anormales, PCI y/o hipoacusia neurosensorial. Estos pacientes presentan con relativa frecuencia datos de semiología sistémica, incluyendo: rasgos dismórficos, trastornos digestivos (malnutrición, vómitos cíclicos), alteraciones oculares (cataratas, oftalmoplejía, alteraciones retinianas), anomalías endocrinológicas (talla baja, alteración del control glucémico, disfunción tiroidea), alteraciones renales (síndrome nefrótico, acidosis tubular renal), osteopenia, signos de miocardiopatía (insuficiencia cardiaca, arritmias), accesos de hiperventilación, etc.
Sin embargo, debemos ser muy cautos a la hora de pensar que las anomalías mitocondriales pueden ser la etiología inequívoca de estos pacientes con el binomio autismo-epilepsia. Esta reflexión proviene de la observación de una alta tasa de falsos positivos y falsos negativos en el estudio de disfunción mitocondrial en niños con autismo.
La primera consideración sobre los falsos positivos deriva de la alta tasa de acidosis láctica que se encuentra en niños autistas. En muchos casos, este aumento de lactato en sangre se debe tan sólo a un problema a la hora de realizar la extracción de sangre, dado que son pacientes que no colaboran y en los que suele ser necesario utilizar un torniquete o manguito para identificar las venas, con lo cual el estasis de sangre venosa y la hemólisis elevan llamativamente las cifras de lactato en sangre venosa. Para evitar esto, es recomendable repetir las extracciones de sangre sin realizar compresión venosa, utilizando fundamentalmente un acceso venoso de calibre adecuado tipo “Abbocath” o similar. En casos dudosos, puede ser útil realizar determinaciones periódicas de lactato y piruvato tras practicar una sobrecarga de glucosa oral para confirmar un trastorno del metabolismo lactato-piruvato de origen mitocondrial. Otro indicador de ayuda en estos casos dudosos es el cálculo del cociente lactato/piruvato en sangre que se encuentra habitualmente elevado en las alteraciones de la cadena redox mitocondrial. También puede ser útil determinar la alanina en sangre  dado que este aminoácido se encuentra frecuentemente elevado en las acidosis lácticas de origen mitocondrial. Por otra parte, si pensamos que la asociación autismo-epilepsia deriva de una encefalopatía mitocondrial, será importante comprobar que, aparte de un aumento de las cifras de lactato en sangre, existe un aumento de lactato en LCR.
Con respecto a la determinación de las actividades enzimáticas de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) en la biopsia muscular, es importante reseñar que estas enzimas son muy sensibles a como se procesa la muestra, a que temperatura se almacena, como se realiza el homogeneizado de tejido muscular y, lo que es más importante, que tipo de técnica usamos para medir los complejos. Además, debemos recordar que existen unas variaciones edad-dependientes en las cifras de las actividades enzimáticas de los distintos complejos de la CRM y también es fundamental conocer cuál es el porcentaje de descenso de actividad de los distintos complejos de la CRM en cada paciente en concreto antes de etiquetarlo como deficiencia enzimática bien definida. En esta misma línea, es fundamental conocer que algunos fármacos antiepilépticos como el valproato pueden disminuir la actividad de los complejos de la CRM (principalmente, complejo IV) y darnos falsos positivos de disfunción enzimática mitocondrial. Por otra parte, el hecho de identificar una alteración de la CRM no implica necesariamente una aberración del DNA-mt dado que varios de los trastornos mitocondriales se deben a mutaciones de genes del genoma nuclear.
Con respecto a los estudios sobre mutaciones de DNA-mt en estos pacientes es fundamental realizar una adecuada correlación con los antecedentes familiares del probando antes de pensar que a una determinada mutación de presentación familiar se le pueda atribuir un claro valor patógeno. Es muy importante analizar si encontramos esa misma mutación en la madre y/o los hermanos del probando y conocer si éstos presentan algún tipo de clínica neurológica, psiquiátrica y/o sistémica.

Conclusiones:
A pesar de todas las limitaciones analíticas, bioquímicas, ultraestructurales, histoquímicas y genéticas que condicionan el diagnóstico definitivo de enfermedad mitocondrial en la infancia, debemos considerar esta patología en el diagnóstico diferencial del autismo sindrómico.
La etiología mitocondrial se debe tener en cuenta especialmente en aquellos niños autistas con epilepsia de debut precoz y, sobre todo, en los casos con regresión autista.
Consideraremos realizar un estudio de enfermedad mitocondrial en aquellos casos de autismo sindrómico que asocien signos neurológicos diversos como hipotonía, ataxia, movimientos anormales, espasticidad, atrofia óptica y/o hipoacusia neurosensorial; o bien en los casos asociados a disfunción sistémica con afectación cardiaca, digestiva, respiratoria, renal, endocrinológica y/o ocular.
Debemos ser precavidos a la hora de interpretar una posible acidosis láctica en un niño autista y ante todo trataremos de confirmar el valor etiopatogénico de dicha alteración antes de ordenar costosas pesquisas bioquímicas o genéticas.
En los casos en que confirmemos un perfil bioquímico sugerente de acidosis láctica de origen mitocondrial realizaremos estudios ultraestructurales, histoquímicos, enzimáticos y genéticos para definir el tipo de alteración de la función mitocondrial.
La mera identificación de alteraciones ultraestructurales mitocondriales, de un déficit de complejos enzimáticos de la CRM y/o de una mutación del DNA-mt no debe condicionar un diagnóstico inequívoco de enfermedad mitocondrial en los niños autistas. Es fundamental integrar la información aportada por los antecedentes familiares y la semiología clínica con los hallazgos de la analítica, la biopsia y la genética para considerar que una deficiencia enzimática o una determinada mutación tengan un claro valor patogénico.
Una mejor correlación entre el fenotipo y el genotipo de las enfermedades mitocondriales en los niños autistas puede ser de gran ayuda a la hora de tener un mejor conocimiento de los genes implicados en el autismo y de la conexión entre ellos.